俱乐部生涯
2000年，被教练库卡看中，被带到了巴塞罗那，梅西也举家搬迁到西班牙。9月，年仅13岁身高只有140cm的梅西去了巴塞罗那青训营拉玛西亚试训。在试训期间，梅西的表现征服了巴萨青年队教练，他们与梅西签订了一份2012年才会到期的工作合同。巴塞罗那俱乐部在帮助梅西成长方面作出了巨大的努力，由于梅西的骨骺线早已闭合，俱乐部专家专门为他制定了腿部系列运动，帮助梅西生长。
2004年，17岁的他代表巴萨在联赛中对阵西班牙人。
2005年5月1日，梅西对阿尔巴赛特时破门。9月，他获得了西班牙公民资格，在对乌迪内斯的欧冠比赛中首次亮相诺坎普。
2006年3月，他在和切尔西的比赛中拉伤肌肉，提前退出了赛季。12月，在对萨拉戈萨时，梅西的跖骨骨折，被迫休养三个月。
2007年3月11日，他在对皇马的比赛中上演帽子戏法，成为继萨莫拉诺后首个在世纪对决中独中三元的球员。4月18日，梅西在国王杯半决赛对赫塔菲时复制了球王马拉多纳在世界杯上的连过五人进球，而后来对西班牙人时，他手球进球。
2010-2011赛季，在客场对阵顿涅茨克矿工的欧冠比赛中，梅西打入全场唯一进球，在帮助球队取胜晋级欧冠四强的同时也超越了罗纳尔多47球的单赛季进球纪录。在对阵奥萨苏纳的西甲联赛中，梅西完成了个人赛季的第50球，超越了皇马名宿普斯卡什在1959—1960赛季创下的西甲单赛季49球辉煌记录。在欧冠与曼联的决赛中，第54分钟时，梅西接伊涅斯塔传球左脚大力施射破门，为巴萨重新夺得领先优势并最后捧杯。
2013年11月29日，梅西飞赴阿根廷接受第二阶段的治疗，巴萨队医同行，并对梅西的恢复情况进行密切观察。同年，他以46粒联赛进球的成绩第三次获得欧洲金靴奖奖杯。
2015年11月30日，2015年国际足联金球奖的最终3人名单揭晓。梅西连续第9次入围前三。
国家队生涯
2004年6月，梅西首次代表阿根廷国家青年级球队出战，在和巴拉圭的U20青年队比赛中登场。
2005年，阿根廷青年队夺取世青赛冠军，梅西赢得了金球和金靴双项大奖。8月17日，梅西在阿根廷成年队处子秀，对阵匈牙利，他在第63分钟时替补上场，在第6分钟时因肘击对手被红牌罚下。9月3日，对巴拉圭的世界杯预选赛上，梅西再次出场。
2006年世界杯上，首战科特迪瓦他未获出场机会，次战塞黑他在第74分钟替补马克西-罗德里格斯登场，那场比赛中他还有进球。小组末轮对荷兰，梅西首发但无表现。淘汰赛阶段，他在对墨西哥时替补出场（第84分钟），而对德国一战则没有得到上场机会。
2007年，梅西在年美洲杯上接近首个国家队荣誉，但最终只拿到亚军。
2008年北京奥运会上，梅西随阿根廷国奥队夺取了金牌，迪马里亚在决赛中的致胜球就来自他的助攻。在南非世界杯预选赛上，梅西的表现一般，但阿根廷最终涉险晋级。
2009年3月28日，梅西在阿根廷队对阵委内瑞拉，梅西首次穿上阿根廷的10号球衣，这也是马拉多纳出任阿根廷主帅后的首场正式比赛，球队4比0大胜，梅西首开纪录。
2010年南非世界杯中，梅西作为球队进攻核心，居然一球未进。在1/4决赛中，阿根廷更是以0：4的世界杯队史最大输球比分惨败给德国队，这场比赛也直接导致了马拉多纳的下课。
2016年6月11日，百年美洲杯D组次轮一场焦点战在军人球场展开角逐，阿根廷5比0大胜巴拿马，迪马利亚助攻奥塔门迪破门后伤退，戈多伊被红牌罚下，梅西替补出场上演帽子戏法，阿圭罗锦上添花。替补出场上演帽子戏法，在此之前，在美洲杯100年的历史中，只有一个人曾经做到过，那就是巴西人保罗·瓦伦蒂姆，他在1959年曾完成了这一神迹。不过，梅西上场时离比赛结束只剩29分钟，Paulo Valentim替补出场时离比赛结束还有45分钟。而且，在阿根廷国家队114年的漫长历史上，梅西是第一位能在非热身赛中替补出场打进3球的球员，也就是说，这是马拉多纳、巴蒂等一大批上古神将所未能完成的神奇纪录。 8月13日，阿根廷国家队官方宣布，此前退出国家队的头号球星梅西正式回归。
2018年6月27日，2018年世界杯D组末轮一场比赛在圣彼得堡球场展开角逐，阿根廷2比1险胜尼日利亚，梅西先拔头筹。 6月30日，俄罗斯世界杯淘汰赛正式打响，首场比赛是法国VS阿根廷。第48分钟，阿根廷反超比分，梅西禁区内转身左脚打门，梅尔卡多小禁区右侧将球碰入球门，2-1。
2019年3月22日，梅西在世界杯后首次回归国家队，阿根廷1比3不敌委内瑞拉。
2021年6月29日，梅西帮助阿根廷国家队时隔28年再度夺得美洲杯冠军。
2022年12月18日，世界杯决赛，梅西在上半场点射破门，点球大战，梅西首罚命中，帮助阿根廷以总比分7-5战胜法国，夺得世界杯冠军。